Резюме
Введение
Агонист рецепторов амилина кагрилинтид и агонист рецепторов ГПП-1 семаглутид оказывают взаимодополняющее действие на гликемический контроль и массу тела. Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности комбинации фиксированных доз кагрилинтида и семаглутида (кагрилинтид-семаглутид; известной как КагриСема) в сравнении с семаглутидом или кагрилинтидом для гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела или ожирением.
Методы
REIMAGINE 2 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с активным контролем в параллельных группах, проведённое в 30 странах (исследовательские центры включали университетские клиники, медицинские центры, научно-исследовательские центры и другие учреждения). Участники в возрасте 18 лет и старше с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (HbA1c 7,0–10,5% [53–91 mmol/mol]), получающие метформин с ингибитором НГЛТ-2 или без него, и ИМТ 25 кг/м2 или более, были рандомизированы (8:8:2:8:8:1:1) для получения один раз в неделю подкожно кагрилинтида 2,4 мг плюс семаглутида 2,4 мг (далее кагрилинтид-семаглутид [по 2,4 мг каждый]), семаглутида 2,4 мг, кагрилинтида 2,4 мг, кагрилинтида 1,0 мг плюс семаглутида 1,0 мг (далее кагрилинтид-семаглутид [по 1,0 мг каждый]), семаглутида 1,0 мг или соответствующего плацебо в течение 68 недель. Рандомизация проводилась с использованием веб-системы с блочной рандомизацией (размер блока 36) и стратификацией в зависимости от включения в подгруппу непрерывного мониторинга глюкозы, уровня HbA1c менее 8,5% при скрининге (да или нет) и страны участия (Япония; да или нет). Участники исследования, исследователи и сотрудники спонсора исследования были ослеплены в отношении распределения лечения в пределах уровня дозы на протяжении всего исследования. Первичной конечной точкой было изменение уровня HbA1c от исходного уровня до 68-й недели при применении кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый) в сравнении с семаглутидом 2,4 мг в полном наборе для анализа; безопасность оценивалась у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Данное исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT06065540) и завершено.
Результаты
В период с 10 октября 2023 г. по 29 июля 2024 г. 3 593 человека прошли скрининг на соответствие критериям включения, 2 713 из которых были рандомизированы в группы кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый; n=603), семаглутида 2,4 мг (n=605), кагрилинтида 2,4 мг (n=152), кагрилинтида-семаглутида (по 1,0 мг каждый; n=595), семаглутида 1,0 мг (n=609) или плацебо (объединенные группы 2,4 мг и 1,0 мг; n=149). Из 2 713 участников 1 164 (42,9%) были женщинами, 1 549 (57,1%) — мужчинами, а 2 207 (81,3%) — представителями европеоидной расы. Из рандомизированных участников 2 595 (95,7%) завершили исследование, а 2 376 (87,6%) продолжали лечение на 68-й неделе. Средний исходный уровень HbA1c составил 8,2% (СО 0,9). Для первичной конечной точки с использованием оцениваемого показателя эффективности среднее изменение HbA1c было значительно более выраженным при применении кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый) по сравнению с семаглутидом 2,4 мг (−1,91 процентного пункта [SE 0,04] против −1,75 процентного пункта [0,04]; расчетная разница между группами лечения −0,16 процентного пункта [95% ДИ от −0,27 до −0,05]; p=0,0035). Нежелательные явления были зарегистрированы у 524 (86,9%) из 603 участников в группе кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый), у 491 (81,2%) из 605 в группе семаглутида 2,4 мг, у 125 (82,2%) из 152 в группе кагрилинтида 2,4 мг, у 485 (81,6%) из 594 в группе кагрилинтида-семаглутида (по 1,0 мг каждый), у 477 (78,5%) из 608 в группе семаглутида 1,0 мг и у 105 (70,5%) из 149 в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группах активного лечения были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Интерпретация
Кагрилинтид-семаглутид (по 2,4 мг каждый) превосходил семаглутид 2,4 мг по снижению уровня HbA1c у участников с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин с ингибитором НГЛТ-2 или без него. Профиль безопасности кагрилинтида-семаглутида соответствовал классу агонистов рецепторов ГПП-1 и предыдущим данным по безопасности кагрилинтида. Эти результаты подтверждают дополнительное преимущество кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый) по сравнению с семаглутидом 2,4 мг для гликемического контроля.
Финансирование
Novo Nordisk.
Список литературы
International Diabetes Federation
Атлас диабета
Date: 2025
Date accessed: April 15, 2026
Google Scholar
Bajaj, M ∙ McCoy, RG ∙ Balapattabi, K ∙ et al.
2. Диагностика и классификация диабета: стандарты медицинской помощи при диабете — 2026
Diabetes Care. 2026; 49(suppl 1):S27-S49
Google Scholar
Frías, JP ∙ Davies, MJ ∙ Rosenstock, J ∙ et al.
Тирзепатид в сравнении с семаглутидом один раз в неделю у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
N Engl J Med. 2021; 385:503-515
Google Scholar
Davies, MJ ∙ Aroda, VR ∙ Collins, BS ∙ et al.
Лечение гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, 2022 г. Консенсусный отчет Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD)
Diabetes Care. 2022; 45:2753-2786
Google Scholar
US Food and Drug Administration
Основные сведения из инструкции по медицинскому применению. Оземпик
Date accessed: April 15, 2026
Google Scholar
US Food and Drug Administration
Основные сведения из инструкции по медицинскому применению. Вегови
Date accessed: April 15, 2026
Google Scholar
Blundell, J ∙ Finlayson, G ∙ Axelsen, M ∙ et al.
Влияние семаглутида один раз в неделю на аппетит, потребление энергии, контроль питания, пищевые предпочтения и массу тела у лиц с ожирением
Diabetes Obes Metab. 2017; 19:1242-1251
Google Scholar
Hay, DL ∙ Chen, S ∙ Lutz, TA ∙ et al.
Амилин: фармакология, физиология и клинический потенциал
Pharmacol Rev. 2015; 67:564-600
Google Scholar
Young, A
Подавление секреции глюкагона
Adv Pharmacol. 2005; 52:151-171
Google Scholar
Secher, A ∙ Lutz, TA ∙ Raun, K
История амилина: от физиологии к терапии
Nat Metab. 2026; 8:299-312
Google Scholar
Fletcher, MM ∙ Keov, P ∙ Truong, TT ∙ et al.
AM833 — новый агонист рецепторов семейства кальцитонина, связанных с G-белком: фармакологическое сравнение с шестью селективными и неселективными агонистами
J Pharmacol Exp Ther. 2021; 377:417-440
Google Scholar
Kruse, T ∙ Hansen, JL ∙ Dahl, K ∙ et al.
Разработка кагрилинтида: аналога амилина длительного действия
J Med Chem. 2021; 64:11183-11194
Google Scholar
D’Ascanio, AM ∙ Mullally, JA ∙ Frishman, WH
Кагрилинтид: аналог амилина длительного действия для лечения ожирения
Cardiol Rev. 2024; 32:83-90
Google Scholar
Aroda, VR ∙ Buzzetti, R ∙ Dalskov, S-M ∙ et al.
Эффективность и безопасность кагрилинтида-семаглутида (КагриСема) один раз в неделю у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым диетой и физическими упражнениями (REIMAGINE 1): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3a
Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;
published online June 7.
Google Scholar
Rosenstock, J ∙ Billings, LK ∙ Gajria, R ∙ et al.
Кагрилинтид-семаглутид (КагриСема) в качестве дополнения к базальному инсулину у взрослых с сахарным диабетом 2 типа (REIMAGINE 3): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 3 фазы
Lancet. 2026;
published online June 7.
Google Scholar
Cavender, MA ∙ Jastreboff, AM ∙ Cheng, A ∙ et al.
Оценка сердечно-сосудистой безопасности и исходов при применении комбинации кагрилинтида и семаглутида (КагриСема): исходные характеристики и методы рандомизированного клинического исследования REDEFINE 3
Obes Facts. 2026; 19(suppl 1):1-661
(abstr PO4.252).
Google Scholar
Davies, MJ ∙ Bajaj, HS ∙ Broholm, C ∙ et al.
Кагрилинтид-семаглутид у взрослых с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа
N Engl J Med. 2025; 393:648-659
Google Scholar
Garvey, WT ∙ Blüher, M ∙ Osorto Contreras, CK ∙ et al.
Совместное применение кагрилинтида и семаглутида у взрослых с избыточной массой тела или ожирением
N Engl J Med. 2025; 393:635-647
Google Scholar
Yamauchi, T ∙ Becker, N-P ∙ Hagemann, C A ∙ et al.
Эффективность и безопасность совместного применения кагрилинтида и семаглутида в сравнении с монотерапией семаглутидом у взрослых с избыточной массой тела или ожирением с сахарным диабетом 2 типа или без него в Японии и Тайване (REDEFINE 5: многоцентровое рандомизированное исследование 3a фазы с активным контролем
Lancet Diabetes Endocrinol. 2026; 14:450-462
Google Scholar
World Medical Association
Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта
JAMA. 2013; 310:2191-2194
Google Scholar
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use
Руководство по надлежащей клинической практике E6(R3) — шаг 5
Date: 2016
Date accessed: April 15, 2026
Google Scholar
Bretz, F ∙ Posch, M ∙ Glimm, E ∙ et al.
Графические подходы для процедур множественных сравнений с использованием взвешенных критериев Бонферрони, Саймса или параметрических критериев
Biom J. 2011; 53:894-913
Google Scholar
Wharton, S ∙ Astrup, A ∙ Endahl, L ∙ et al.
Оценка и представление эффектов лечения в клинических исследованиях по контролю массы тела: использование эстимандов для интерпретации эффектов интеркуррентных событий и отсутствующих данных
Int J Obes (Lond). 2021; 45:923-933
Google Scholar
Aroda, VR ∙ Saugstrup, T ∙ Buse, JB ∙ et al.
Внедрение и интерпретация нормативных руководств по эстимандам в клинических исследованиях диабета: на примере рандомизированного клинического исследования PIONEER 1
Diabetes Obes Metab. 2019; 21:2203-2210
Google Scholar
Frias, JP ∙ Deenadayalan, S ∙ Erichsen, L ∙ et al.
Эффективность и безопасность совместного применения кагрилинтида 2,4 мг один раз в неделю с семаглутидом 2,4 мг один раз в неделю при сахарном диабете 2 типа: многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование 2 фазы с активным контролем
Lancet. 2023; 402:720-730
Google Scholar
Ludvik, B ∙ Giorgino, F ∙ Jódar, E ∙ et al.
Тирзепатид один раз в неделю в сравнении с инсулином деглудек один раз в день в качестве дополнения к метформину с ингибиторами НГЛТ-2 или без них у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (SURPASS-3): рандомизированное открытое исследование 3 фазы в параллельных группах
Lancet. 2021; 398:583-598
Google Scholar
Enebo, LB ∙ Berthelsen, KK ∙ Kankam, M ∙ et al.
Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика сопутствующего применения многократных доз кагрилинтида с семаглутидом 2,4 мг для контроля массы тела: рандомизированное контролируемое исследование фазы 1b
Lancet. 2021; 397:1736-1748
Google Scholar
Friedrichsen, M ∙ Breitschaft, A ∙ Tadayon, S ∙ et al.
Влияние семаглутида 2,4 мг один раз в неделю на потребление энергии, аппетит, контроль питания и опорожнение желудка у взрослых с ожирением
Diabetes Obes Metab. 2021; 23:754-762
Google Scholar
Bajaj, M ∙ McCoy, RG ∙ Balapattabi, K ∙ et al.
8. Ожирение и контроль массы тела для профилактики и лечения диабета: стандарты медицинской помощи при диабете — 2026
Diabetes Care. 2026; 49(suppl 1):S166-S182
Google Scholar
Lingvay, I ∙ Sumithran, P ∙ Cohen, RV ∙ et al.
Лечение ожирения как основная цель терапии сахарного диабета 2 типа: время переосмыслить подход
Lancet. 2022; 399:394-405
Google Scholar
Pedersen, SD ∙ Manjoo, P ∙ Dash, S ∙ et al.
Фармакотерапия для лечения ожирения у взрослых: обновление клинических рекомендаций 2025 года
CMAJ. 2025; 197:E797-E809
Google Scholar
Davies, M ∙ Færch, L ∙ Jeppesen, OK ∙ et al.
Семаглутид 2,4 мг один раз в неделю у взрослых с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа (STEP 2): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы с двойной имитацией
Lancet. 2021; 397:971-984
Google Scholar
Wysham, C ∙ Lush, C ∙ Zhang, B ∙ et al.
Влияние прамлинтида в качестве дополнения к базальному инсулину на маркеры сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Curr Med Res Opin. 2008; 24:79-85
Google Scholar
Lau, DCW ∙ Erichsen, L ∙ Francisco, AM ∙ et al.
Кагрилинтид один раз в неделю для контроля массы тела у людей с избыточной массой тела и ожирением: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 фазы с активным контролем по подбору дозы
Lancet. 2021; 398:2160-2172
Google Scholar
Рисунок 1. Профиль исследования
*Из-за нарушений в проведении исследования в одном из центров все 15 участников из этого центра были исключены из анализа.
Рисунок 2. Изменения уровня HbA1c по сравнению с исходным, целевые показатели HbA1c и субанализ для эстиманда эффективности (первичные и вторичные конечные точки)
(A) Наблюдаемое и расчетное среднее изменение концентрации HbA1c от исходного уровня до 68-й недели у участников в полном наборе для анализа в период лечения. (B) Расчетная доля участников с достижением уровня HbA1c менее 7% и 6,5% или менее от исходного уровня на 68-й неделе в полном наборе для анализа в соответствии с эстимандом эффективности. (C) Расчетные средние изменения уровня HbA1c во всей популяции и стратифицированные по уровню HbA1c на исходном уровне в соответствии с эстимандом эффективности. Планки погрешностей представляют собой SE среднего. Первичной конечной точкой было изменение уровня HbA1c при применении кагрилинтида-семаглутида (по 2,4 мг каждый) в сравнении с семаглутидом 2,4 мг. Данные на панелях B и C не скорректированы на множественность. ETD=расчетная разница между группами лечения. *Расчетные средние значения в соответствии с эстимандом эффективности.
Рисунок 3. Изменения массы тела по сравнению с исходной и целевые показатели снижения массы тела для эстиманда эффективности (вторичные конечные точки)
(A) Наблюдаемое и расчетное среднее процентное изменение массы тела от исходного уровня до 68-й недели для участников в полной анализируемой популяции в период лечения. (B) Расчетная доля участников со снижением массы тела на 5% или более, 10% или более, 15% или более и 20% или более от исходного уровня на 68-й неделе в полной анализируемой популяции, показанная в соответствии с эстимандом эффективности. Планки погрешностей представляют собой SE. Данные для снижения массы тела на 5% или более на панели B не скорректированы на множественность. ETD=расчетная разница между группами лечения. *Расчетные средние значения в соответствии с эстимандом эффективности.
