– Что из себя представляет Х-ГФР? Что известно о его патогенезе? Какое место в этиологии гипофосфатемии занимают эндокринные факторы?
– Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит – это обменное заболевание, при котором нарушается реабсорбция фосфора в почечных канальцах, что приводит к избыточной потере фосфатов с мочой, соответственно, в крови фосфора становится меньше. А фосфор крайне необходим организму, чтобы кости были крепкими, для обеспечения мышц энергией.
При дефиците фосфора в организме развивается нарушение минерализации костной ткани и множество других негативных проявлений. Эндокринная система играет важную роль в развитии этого состояния. При мутации в гене PHEX в клетках костной ткани организма начинает в избыточном количестве вырабатываться гормон – фактор роста фибробластов-23 (FGF23). Он как раз и приводит к нарушению реабсорбции фосфора в почечных канальцах. Кроме того, FGF23 нарушает обмен витамина D, не позволяет образовываться в организме его активной форме – кальцитриолу, из-за чего снижается всасывание фосфатов в стенке кишечника. Это дополнительный фактор к дефициту фосфора в организме.
Кроме того, FGF23 влияет на функцию паращитовидных желез. Нередко при ГФР развивается гиперпаратиреоз.
Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит отличается от других метаболических заболеваний тем, что он развивается в связи с нарушением процессов реабсорбции фосфата в почках, что приводит к развитию осложнений со стороны костно-мышечной системы. Соответственно, у пациента с данным заболеванием основным биохимическим маркером будет низкий уровень фосфора в крови и сниженная тубулярная реабсорбция фосфатов в моче. При этом уровень кальция в крови будет абсолютно нормальным.
– Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит относится к редким заболеваниям. Насколько велика вероятность встретиться с этим диагнозом в реальной клинической практике?
– Учитывая, что наиболее частая наследственная форма рахита – это Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит (Х- ГФР), скажу о его распространенности. По данным Европейского регистра, она оценивается как 1 на 20 тыс. новорожденных, то есть в России ежегодно рождается около 60 детей с этим заболеванием.
– Какие формы гипофосфатемического рахита могут быть и какие из них наиболее тяжелые?
– Гипофосфатемический рахит может иметь и наследственную, и приобретенную форму. К наследственным относятся формы, обусловленные дефектами генов, отвечающих за обмен фосфора.
Наиболее часто встречается Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит, ассоциированный с мутациями в гене PHEX. Другие формы наследственного ГФР обусловлены мутациями в других генах: Х-сцепленный рецессивный гипофосфатемический рахит (болезнь Дента) связан с мутациями в гене CLCN5; аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный. Еще одна достаточно редкая форма – кожно-скелетный синдром с гипофосфатемией (КССГ, или эпидермальный невус-синдром с гипофосфатемическим рахитом), обусловленный мутациями в генах семейства RAS.
Из приобретенных форм ГФР выделяется опухоль-индуцированная остеомаляция – развивается вследствие наличия опухолевого очага в организме; ГФР может быть в структуре хронических тяжелых заболеваний кишечника и печени.
Наиболее тяжелая форма ГФР связана с опухоль-индуцированной остеомаляцией (или фосфопеническая остеомаляция, или онкогенная остеомаляция) – редкая приобретенная форма, вызванная избыточной секрецией FGF23. Она больше характерна для взрослых пациентов, а для детей, как правило, характерно заболевание с ранней манифестацией – Х-ГФР, проявляющийся с первых лет жизни. Надо отметить, что в одной семье могут быть дети с разной степенью проявления заболевания. И это зависит не от мутации гена, а от того, как оно протекает, как рано его диагностируют и насколько адекватно лечат.
– Какие основные симптомы проявляются при Х-сцепленном доминантном гипофосфатемическом рахите?
– Изложу их списком:
- снижение темпов роста после 1 года;
- постепенное формирование деформаций скелета:
- деформация черепа (вытянутая форма);
- деформации ног (после начала самостоятельной ходьбы, около 1–1,5 года);
- проблемы с зубами:
- абсцессы;
- раннее выпадение зубов;
- кариес;
- ребенок быстро утомляется, часто просит посидеть;
- ребенок жалуется на боль в ногах.
– Как строится диагностика Х-ГФР?
– К сожалению, гипофосфатемический рахит часто остается нераспознанным: врачи мало информированы об этом состоянии. Первым диагнозом у детей с клинической картиной рахита зачастую становится алиментарный рахит, под маской которого может скрываться Х-ГФР.
Для первоначальной диагностики Х-ГФР врачу необходимо оценить клинические проявления заболевания (деформации скелета, низкий рост, «утиная» походка и др.). В биохимическом анализе крови следует обратить внимание на уровни фосфора, кальция, щелочной фосфатазы, паратгормона, витамина D. В моче анализируется тубулярная реабсорбция фосфатов.
Важно провести УЗИ почек и рентгенографию трубчатых костей кисти и нижних конечностей. При рахите нарушается минерализация зон метафизов (участков кости, прилегающих к ее концевому отделу, эпифизу), это видно на рентгене.
– Известны более 10 генов-кандидатов, дефекты в которых приводят к развитию врожденных форм ГФР. Насколько важно генетическое тестирование при подозрении на ГФР, для определения его формы?
– Для уточнения формы ГФР и постановки заключительного диагноза необходимо проведение молекулярно-генетической диагностики.
Сегодня все чаще родители проводят преимплантационную генетическую диагностику плода. Это хорошая практика, потому что позволяет установить, есть или нет заболевания у будущего ребенка, и принять необходимые меры, особенно когда стоит вопрос о раннем начале лечения. Замечу, что молекулярно-генетическая диагностика необходима не только для постановки диагноза, но и для прогнозирования развития заболевания далее в поколении.
– В чем заключается лечение ГФР? Подтверждение FGF23-опосредованности механизма развития некоторых форм заболевания привели к созданию нового направления терапии (моноклональные антитела к FGF23). Насколько оно эффективно?
– Патогенетическим способом лечения Х-ГФР признано назначение препарата на основе рекомбинантного человеческого моноклонального антитела (IgG1), которое связывает и ингибирует активность FGF23. Ингибируя FGF23, буросумаб увеличивает канальцевую реабсорбцию фосфатов в почках и увеличивает концентрацию в плазме 1,25 дигидрокси-витамина D.
Терапия антителами к FGF23 показала большую эффективность при Х-ГФР по сравнению с терапией фосфатами, поддерживая уровень фосфора на нижних границах нормы, что позволяет улучшить минерализацию костной ткани, энергетический обмен мышц и, соответственно, купировать проявление рахита.
Препарат не зарегистрирован в России, но назначается по решению Федерального консилиума. Пациенты обеспечиваются им за счет фонда «Круг добра». Эта терапия, как и при других орфанных заболеваниях, – дорогостоящее лечение и без федеральной поддержки оно было бы невозможно в необходимом объеме. А фонд «Редкий случай» оказывает огромное содействие в осведомленности наших врачей относительно различных форм рахита, в диагностике и в поддержке семей с детьми с этим заболеванием.
Другие формы ГФР лечатся несколько иначе, а именно назначением препаратов фосфора, возможно, в сочетании с активными метаболитами витамина D. Наследственный ГФР с гиперкальциурией подразумевает лечение только препаратами фосфора и ни в коем случае не назначается терапия витамином D.
